温州医科大学附属第一医院真实世界研究，前“腺”病例精彩荟萃。
前列腺癌是老年男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，据GLOBOCAN 2020 数据显示，中国前列腺癌发病数和死亡数分别占全球前列腺癌发病数和死亡数的8.2%和13.6%[1]。我国前列腺癌患者就诊时中晚期比例大，一旦前列腺癌发展为转移性前列腺癌，往往预后不佳，转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）是其中常见的类型。近年来，国内外各大指南关于mHSPC初始系统治疗推荐进行了重要更新，新型内分泌治疗(NHT)联合雄激素剥夺治疗(ADT)成为最重要的系统治疗方案[2]。
阿帕他胺作为一种选择性、竞争性新型非甾体雄激素受体（AR）抑制剂，国外TITAN和SPARTANⅢ期研究数据的公布，均证实了阿帕他胺联合ADT给前列腺癌患者带来显著的生存获益[3-4]。阿帕他胺在中国真实世界治疗的数据较为少见，本文对温州医科大学附属第一医院真实世界研究的关键信息进行整理和分析，同时选取了其中3例经典病例，旨在探讨阿帕他胺治疗mHSPC患者的疗效和安全性，为阿帕他胺在实际临床治疗中的应用提供更多循证医学证据。
患者资料
患者治疗类型：整理回顾温州医科大学附属第一医院近几年来接受阿帕他胺治疗的数十例前列腺癌患者资料，选取了53%接受治疗超过6个月的患者。其中71%是mHSPC，6%是非转移性去势抵抗性前列腺癌（NMCRPC），22%是系统性治疗后手术的mHSPC。
患者基线状况：mHSPC分为79%高瘤负荷mHSPC和21%低瘤负荷mHSPC。在高瘤负荷mHSPC组，中位年龄为74岁，入组时中位前列腺特异性抗原（PSA）为264ng/ml，95.5%的患者Gleason评分≥8分，4.5%的患者Gleason评分＜8分，100%的患者有≥4处骨转移，61.4%的患者存在淋巴结转移。在低瘤负荷mHSPC组，中位年龄为74岁，入组时中位PSA为104ng/ml，100%的患者Gleason评分≥8分，100%的患者有＜4处骨转移，66.7%的患者存在淋巴结转移。
研究结果
所有患者接受阿帕他胺+ADT治疗及随访，患者PSA下降至＜0.2ng/ml的比例分别为：61.4%（高瘤负荷mHSPC）、75%（低瘤负荷mHSPC）、60%（NMCRPC）和72.2%（系统性治疗后手术mHSPC）。
所有患者接受阿帕他胺+ADT治疗后PSA下降幅度均达到＞50%，99.7%的高瘤负荷mHSPC的PSA下降幅度＞90%，其余所有患者PSA下降幅度＞90%。
安全性分析
73%的患者随访中未观察到不良事件。
常见不良事件依次为：皮疹（22%）、高血压（3%）、腹泻（1%）和骨髓抑制（1%）。
阿帕他胺总体安全性良好，需要重点关注皮疹的发生情况，可考虑剂量爬坡。
总结
在上述真实世界研究病例中，阿帕他胺+ADT治疗所有类型mHSPC，67%患者PSA能下降至≤0.2ng/ml，并且能快速实现PSA深度应答。PSA反应率和安全性基本与TITAN和SPARTANⅢ期研究结果一致，初步显示mHSPC患者能够从阿帕他胺联合ADT的治疗中获益，且安全性良好。
经典病例回顾
本文病例一为高瘤负荷mHSPC病例，Gleason评分：5+5=10分。病例二为低瘤负荷mHSPC患者，Gleason评分：4+5=9分。病例三为低瘤负荷mHSPC患者，Gleason评分：5+5=10分。三例患者均采用阿帕他胺+ADT治疗，2个月后复查PSA，降幅均超过99%。
病例（一）：
■ 基本情况
男性患者，80岁。
主诉为左腰背部疼痛2月。
既往史：高血压病史10余年。
实验室检查：TPSA为25.746ng/ml。
■ 病史介绍
2022年1月，MRI提示：前列腺底段右侧外周带后区-两侧精囊腺占位，考虑恶性肿瘤，前列腺中段外周带左旁结节，考虑转移直肠系膜区、两侧髂血管旁多发淋巴结肿大及所见骨盆诸骨、腰骶椎及所见两侧股骨上段多发异常信号，考虑转移可能性较大。
2022年1月19日，患者行穿刺活检术。病理诊断：前列腺腺癌（Gleason评分：5+5=10分）。
患者完善18F-PSMA PET-CT检查提示：前列腺增大伴钙化，两侧腺体18F-PSMA代谢弥漫性异常增高，符合前列腺癌改变伴两侧精囊腺受累；两侧闭孔区、盆腔两侧壁、骶前区及腹膜后多发淋巴结显示，代谢不同程度增高，提示转移；右侧精囊腺区肿块，左侧第3、7肋骨及T11椎骨骨质破坏伴软组织肿块或结节，代谢轻增高，提示转移。
■ 疾病诊断
高瘤负荷mHSPC（Gleason评分：5+5=10分）；骨继发恶性肿瘤；多个部位淋巴结继发性恶性肿瘤；高血压；二型糖尿病；冠状动脉粥样硬化性心脏病。
■ 治疗方案及疗效评估
患者开始采用阿帕他胺（240mg）+戈舍瑞林（3.6mg）治疗。
用药2个月后PSA：0.11ng/ml，PSA下降99.6%，实现PSA快速、深度应答。
图1 患者PSA变化曲线图
病例（二）：
■ 基本情况
患者主诉：尿频（4次/夜）尿痛5月，加重2月（8次/夜）。
2022年7月27日US检查提示：右肾多发囊肿，前列腺增大，前列腺结石，膀胱憩室可能。
2022年7月29日B超提示：两侧下肢深静脉无明显异常发现，膀胱内异常回声。
2022年7月30日，TPSA：178.636ng/ml，游离PSA：21.5439ng/ml。
■ 病史介绍
2022年8月3日，患者行穿刺活检术。病理诊断：前列腺腺癌（Gleason评分：4+5=9分）。
前列腺CT：前列腺增大伴结节样强化，两侧髂血管旁、腹膜后散在肿大淋巴结，前列腺癌伴转移可能。
胸部CT：右肺上叶炎性微小结节。
SPECT/CT：骨盆骨及左侧股骨上段改变，首先考虑前列腺癌骨转移，右侧颌面部、上段颈椎改变，考虑转移可能。
■ 疾病诊断
低瘤负荷mHSPC（Gleason评分：4+5=9分）；骨继发恶性肿瘤；前列腺增生；高血压；右肾囊肿；右肾积水；二尖瓣关闭不全；主动脉瓣关闭不全。
■ 治疗方案及疗效评估
采取阿帕他胺（240mg，QD）+戈舍瑞林（3.6mg）治疗。
用药2个月后PSA：0.111ng/ml，PSA下降99.9%，实现PSA快速、深度应答。
图2 患者PSA变化曲线图
病例（三）：
■ 基本情况
患者74岁，因排尿困难半月入院。
糖尿病11年，规律注射胰岛素，血糖控制良好。
专科查体：肾未触及，季肋点、肋脊点、肋腰点、上输尿管点、中输尿管点无压痛。肋脊角无叩击痛。肾周无收缩期血管杂音。
辅助检查：2022年4月19日TPSA：54.277ng/mL，FPSA：6.868ng/mL。
2022年4月25日，B超提示：膀胱壁增厚腺性膀胱炎。
■ 病史介绍
2022年5月5日，患者行穿刺活检术。病理诊断：前列腺腺癌（Gleason评分：5+5=10分）。
PSMA-PET：前列腺增大，两侧腺体18F-PSMA代谢异常增高，符合前列腺癌显像，且提示肿瘤灶累及下段直肠前壁、膀胱后壁及精囊腺可能大；腹膜后腹主动脉左旁-左侧髂血管旁多发高代谢淋巴结，均以转移性首先考虑。
■ 疾病诊断
低瘤负荷mHSPC；伴淋巴结转移；伴直肠侵犯；前列腺增生；二型糖尿病；泌尿道感染；尿潴留。
■ 治疗方案及疗效评估
2022年5月20日，采取阿帕他胺（240mg，QD）+戈舍瑞林（3.6mg）治疗。
用药2个月后PSA：0.197ng/ml，PSA下降99.6%。2022年11月15日，PSA：0.035 ng/ml。
图3 患者PSA变化曲线图
病例分析
病例一是高瘤负荷mHSPC（Gleason评分：5+5=10分）患者，入院时TPSA：25.746ng/ml，接受阿帕他胺+ADT治疗2个月后，复查TPSA为0.11ng/ml，降幅达99.6%。病例二是低瘤负荷mHSPC（Gleason评分：4+5=9分）患者，入院时TPSA：178.636ng/ml，接受阿帕他胺+ADT治疗2个月后，复查TPSA为0.111ng/ml，降幅达99.9%。病例三是低瘤负荷mHSPC（Gleason评分：5+5=10分）患者，入院时TPSA：54.277ng/ml，接受阿帕他胺+ADT治疗2个月后，复查TPSA为0.197ng/ml，降幅达99.6%。三个病例均展现了阿帕他胺+ADT对于PSA的深度速降作用，期待三例患者继续从中获得更长的生存获益。
★ 专家点评一
余志贤 教授
温州医科大学附属第一医院
主任医师 硕士生导师
温州医科大学附属第一医院泌尿外科科主任
温州市医学会泌尿外科学分会主任委员
浙江省医学会泌尿外科分会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员
中国医师协会泌尿外科分会（CUDA）膀胱肿瘤协作组委员
中国医师协会泌尿外科分会（CUDA）肾脏肿瘤协作组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会（CACA-GO）委员
中国老年医学学会泌尿外科分会第一届委员会委员
浙江省医师协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员
浙江省康复医学会泌尿男科康复专业委员会第一届委员会副主任委员
浙江省泌尿外科学会微创学组副组长
浙江省数理医学学会泌尿系统肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会第八届泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委
滑动查看更多
本次报告的三例患者中，有两例mHSPC患者合并高血压，另一例患者为mHSPC合并Ⅱ型糖尿病，三例患者在使用阿帕他胺+ADT治疗2个月后，PSA下降幅度均高达99.6%及以上。阿帕他胺作为无需联用激素的新型抗雄激素药物，对于合并其他基础疾病，例如高血压、糖尿病的患者，降低了长期使用激素导致的代谢异常、骨质疏松等风险，更适合患者长期使用。在TITAN研究中，阿帕他胺方案最常见的不良事件为皮疹，可提前预防和管理，且多为轻中度。根据我院经验可采取剂量递增，为患者选择合适剂量，并进行临床观察来减少皮疹的发生。期望通过阿帕他胺+ADT的治疗方案，能为mHSPC患者带来优异疗效的同时，也拥有良好的生活质量。
对于低瘤负荷mHSPC患者的管理，Gleason评分≥8分或Gleason评分其中一项为5分、肿瘤T分期晚、基线时PSA值较高和远处淋巴结或骨转移等因素会影响低瘤负荷患者预后，存在较高的疾病进展风险，需要及早积极治疗。《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》指出，对无症状的M1患者，应给予即刻系统化治疗，以改善预后，延缓疾病进展，预防疾病进展相关的严重并发症[5]。上述的低瘤/高瘤负荷mHSPC病例均在确诊后使用阿帕他胺+ADT治疗，PSA水平均迅速、深度降低，体现了阿帕他胺方案良好的疾病控制效果，也与TITAN研究中阿帕他胺方案对“所有类型”mHSPC患者获益这一研究结果相符。无论肿瘤负荷情况如何，阿帕他胺+ADT治疗均可为患者带来PSA深度速降的效果，为长期生存获益奠定良好基础。
★ 专家点评二
汪朔 教授
浙江大学医学院附属第一医院余杭总部院区
泌尿外科科室副主任
浙江大学医学院附属第一医院
泌尿外科微创中心主任
主任医师 硕士生导师
浙江省医学会男科学分会前任主任委员
中华医学会泌尿外科学分会机器人学组副秘书长
中国医师协会内镜分会泌尿腔镜专业委员会委员
中国医师协会内镜及微创技术全国考评委员会常务理事
中国医师协会医学机器人医师分会委员
浙江省医学会泌尿外科学分会微创学组名誉组长
对于首诊为转移性前列腺癌患者的治疗，《CSCO前列腺癌诊疗指南》[6]指出若无联合治疗的禁忌症，不推荐单独使用ADT治疗，应在ADT的基础上联合其他治疗。阿帕他胺+ADT已获得国内外权威指南的一致推荐，作为mHSPC患者的标准治疗方案[6-8]。一项中国的真实世界研究[9]证实了阿帕他胺对mHSPC患者的抗肿瘤作用，该研究纳入9例新诊断的mHSPC患者，1例连续服用阿帕他胺2周，之后接受促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂联合阿帕他胺治疗（2周方案），其余8例患者在给予GnRH激动剂前1小时服用阿帕他胺（1小时方案）。结果显示，中国患者使用阿帕他胺后，2周方案组第7天PSA下降72% ，1小时方案组第7天PSA下降66%，PSA在第7天即可实现PSA深度速降。同时首次证实，提前1小时使用阿帕他胺可有效预防GnRH激动剂“点火效应”，为中国临床实践提供了一种新的预防点火效应的解决方案。
TITAN研究[3]的一大特点，是纳入了“所有类型”的mHSPC患者，入组患者约有62%属于高瘤负荷mHSPC，38%为低瘤负荷mHSPC患者。从总生存期（OS）结果看，高瘤负荷的患者使用阿帕他胺联合治疗可以降低39%的死亡风险，低瘤负荷的患者使用阿帕他胺治疗可以降低66%的死亡风险，阿帕他胺联合治疗组对低瘤负荷患者可产生更显著的生存获益，提示更早应用阿帕他胺方案的必要性。
阿帕他胺不仅可以使得PSA深度速降，还可以让患者“活得更长，活得更好”。2022 ASCO-GU公布的TITAN研究事后分析证实[10]，PSA的下降幅度与生活质量密切相关。接受阿帕他胺方案治疗实现PSA深度下降至0.2ng/mL以下的患者，身体健康状况恶化风险更低，疼痛和疲乏强度进展风险更低。相信随着中国泌尿外科医生对阿帕他胺这一强力武器运用的越来越娴熟，会有更多的前列腺癌患者从中获益！
★ 专家简介
吕诗卉 教授
温州医科大学附属第一医院 泌尿外科
专长泌尿系肿瘤、结石等常见疾病的诊疗
专研上以泌尿系肿瘤早期诊断及泌尿系结石发病机制为研究方向，并以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文数篇
参考文献：
[1] Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin.2021 May;71（3）:209-249.
[2] 中国前列腺癌研究协作组(CPCC),叶定伟,黄健. CPCC晚期前列腺癌中国专家共识——转移性激素敏感性前列腺癌起始应用新型内分泌治疗的全程管理(2022年版)[J]. 中国癌症杂志,2022,32(12):1242-1258.
[3] Chi, KN. et al. ASCO-GU 2021. Oral Presentation #11.
[4] Smith, M.R., et al., Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(15): p. 1408-1418.
[5] 黄健. 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南[M]. 科学出版社, 2020.
[6] 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 前列腺癌诊疗指南 (2020版).
[7] EAU/ESTRO/ESUR/SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2020.
[8] NCCN Clinical Practice Guideline in Prostate Cancer 2020 v3.
[9] Hu Z, Liu Z, Chen Z, Zeng X, Wang Z, Yang C. Absence of PSA Flare With Apalutamide Administered 1 Hour in Advance With GnRH Agonists: Case Report. Front Oncol. 2022;12:878264.
[10] Small EJ, et al. Presented at ASCO-GU 2022.
